En 2012, le nom d’un médicament anticancéreux s’est soudain retrouvé associé à un possible traitement de la maladie d’Alzheimer. Le bexarotène, déjà utilisé contre certaines formes de lymphome cutané, avait produit des résultats suffisamment spectaculaires chez la souris pour faire naître l’espoir d’une nouvelle stratégie thérapeutique.
Plus d’une décennie plus tard, le recul change profondément la lecture de cette annonce. Le bexarotène n’est pas devenu un traitement reconnu de la maladie d’Alzheimer. Son parcours illustre au contraire une réalité fréquente de la recherche médicale, où des résultats très encourageants dans un modèle animal peuvent perdre une grande partie de leur force au moment de passer chez l’être humain.
Pourquoi le bexarotène avait-il suscité autant d’espoir contre Alzheimer ?
Le bexarotène n’avait pas été développé pour Alzheimer. Il appartient à la famille des rétinoïdes et son utilisation médicale concerne certaines formes avancées de lymphome cutané à cellules T. Cette indication anticancéreuse reste celle reconnue aujourd’hui par l’Agence européenne des médicaments.
L’intérêt pour Alzheimer est apparu après des résultats obtenus sur des modèles de souris reproduisant certaines caractéristiques de la maladie. Les chercheurs avaient observé une diminution rapide de certaines formes de bêta-amyloïde ainsi que des améliorations de plusieurs performances chez les animaux.
L’idée était particulièrement séduisante parce que le bexarotène était déjà un médicament connu. Réutiliser une molécule existante peut théoriquement permettre d’avancer plus rapidement qu’avec une substance entièrement nouvelle, puisque certaines données concernant son utilisation chez l’être humain sont déjà disponibles.
L’annonce a cependant parfois été interprétée beaucoup plus largement que ne le permettaient les résultats. Améliorer certains paramètres dans un modèle animal d’Alzheimer ne signifie pas encore avoir démontré qu’un médicament peut ralentir la maladie chez des patients.
Les premiers résultats sur le bexarotène ont-ils été confirmés ?
L’enthousiasme initial a rapidement été confronté à une étape essentielle de la recherche scientifique, la reproduction des résultats par d’autres équipes. Or les observations obtenues avec le bexarotène se sont révélées moins homogènes qu’espéré.
Certains travaux expérimentaux ont retrouvé une partie des effets observés sur la bêta-amyloïde ou certaines performances animales. D’autres n’ont pas réussi à reproduire les résultats les plus spectaculaires, notamment la diminution annoncée des plaques amyloïdes. Une revue consacrée à cette controverse relevait déjà que plusieurs équipes indépendantes avaient obtenu des résultats différents de ceux qui avaient déclenché l’enthousiasme initial.
Ces divergences n’impliquaient pas que la piste devait immédiatement être abandonnée. Elles montraient surtout que l’effet du médicament était plus complexe qu’une première annonce pouvait le laisser penser.
La question décisive restait alors entière. Même si le bexarotène produisait certains effets biologiques intéressants, pouvait-il réellement modifier la maladie d’Alzheimer chez l’être humain ?
Que montre l’essai clinique du bexarotène chez des patients atteints d’Alzheimer ?
Un essai clinique randomisé en double aveugle publié en 2016 constitue l’un des moments les plus importants de cette histoire. Vingt patients atteints d’une maladie d’Alzheimer modérée ont reçu pendant quatre semaines soit du bexarotène, soit un placebo. Les chercheurs observaient notamment l’évolution de la charge amyloïde cérébrale et de plusieurs mesures cliniques.
Le résultat principal n’a pas confirmé la promesse espérée. Sur l’ensemble des participants, la charge amyloïde mesurée par imagerie n’a pas diminué de manière significative. L’essai n’a pas non plus montré d’amélioration cohérente des différentes mesures cliniques utilisées pour suivre les capacités des patients.
Un résultat biologique intéressant a néanmoins été observé chez certains participants ne portant pas l’allèle ApoE4, avec une diminution de la charge amyloïde dans plusieurs régions cérébrales. Ce signal restait toutefois insuffisant pour conclure à un bénéfice thérapeutique, d’autant que l’étude était de petite taille et de courte durée.
Les chercheurs ont également constaté une augmentation importante des triglycérides chez les personnes traitées. Ils concluaient que le bexarotène ne devait pas être administré contre Alzheimer en dehors d’un cadre de recherche.
Pourquoi le bexarotène n’est-il pas devenu un traitement d’Alzheimer ?
Un médicament peut modifier un marqueur biologique sans produire un bénéfice clinique suffisamment important pour les patients. Cette différence est fondamentale. Une diminution de l’amyloïde, par exemple, ne signifie pas automatiquement que la mémoire, l’autonomie ou l’évolution de la maladie vont s’améliorer dans les mêmes proportions.
Le bexarotène posait également la question de sa tolérance. Une molécule conçue et utilisée dans un contexte oncologique possède des effets indésirables et des contraintes qui doivent être réévalués lorsqu’on envisage son administration dans une maladie chronique comme Alzheimer.
Aujourd’hui encore, l’autorisation européenne de Targretin, le nom commercial du bexarotène, concerne le lymphome cutané à cellules T et non la maladie d’Alzheimer. L’Agence européenne des médicaments le présente toujours comme un médicament anticancéreux destiné à cette indication précise.
Cela ne signifie pas que tous les travaux réalisés autour du bexarotène aient été inutiles. Une piste qui ne devient pas un traitement peut malgré tout contribuer à mieux comprendre certains mécanismes biologiques et orienter de nouvelles hypothèses. Elle ne doit simplement plus être présentée au public comme une thérapeutique nouvelle ou imminente.
Pourquoi une piste prometteuse ne devient-elle pas toujours un médicament ?
La trajectoire du bexarotène rappelle l’écart considérable qui existe entre une découverte expérimentale et un traitement utilisable en médecine. Les modèles animaux permettent d’explorer des mécanismes impossibles à étudier directement chez l’être humain, mais ils ne reproduisent jamais toute la complexité d’une maladie humaine.
Le passage à l’essai clinique impose alors de répondre à plusieurs questions différentes. Le médicament agit-il réellement sur la cible attendue ? Cet effet est-il suffisamment important ? Produit-il un bénéfice perceptible pour le patient ? Les risques restent-ils acceptables face au bénéfice obtenu ?
Une première expérience spectaculaire peut donc représenter le début d’une investigation plutôt que l’annonce d’un futur traitement. Dans le cas du bexarotène, le temps a précisément permis de distinguer les deux.
L’espoir suscité en 2012 n’était pas absurde, mais il était prématuré. Le bexarotène reste un exemple particulièrement parlant de la prudence nécessaire face aux annonces de traitements prometteurs contre Alzheimer, surtout lorsque les premiers résultats proviennent uniquement de modèles expérimentaux.