La génétique participe à la vulnérabilité à la dépression, mais elle ne repose pas sur la transmission d’un gène particulier. Les travaux menés sur le génome montrent au contraire une architecture très dispersée dans laquelle un grand nombre de variations peuvent contribuer chacune légèrement au risque de développer un trouble dépressif.
Cette dimension génétique permet d’expliquer une partie des différences de vulnérabilité entre les individus. Elle ne permet cependant pas de déterminer à l’avance qui connaîtra une dépression. Les grandes études génomiques décrivent avant tout des associations statistiques observées dans des populations très nombreuses.
La génétique contribue à la vulnérabilité à la dépression
Les recherches consacrées à la dépression majeure montrent depuis longtemps qu’une partie du risque est associée aux différences génétiques entre les individus. Cette influence reste cependant distribuée entre de très nombreux éléments du génome.
Les données génétiques ne décrivent donc pas une cause unique qui déclencherait directement une dépression. Elles mettent plutôt en évidence une susceptibilité biologique dont l’importance varie d’une personne à l’autre.
Cette vulnérabilité peut être présente sans jamais conduire à un épisode dépressif. À l’inverse, une personne peut développer une dépression sans présenter un profil génétique particulièrement marqué parmi les variations aujourd’hui identifiées.
La génétique apporte ainsi une pièce à l’explication du risque dépressif. Elle montre que les individus ne disposent pas tous exactement du même terrain biologique, sans permettre de réduire l’apparition de la dépression à ce seul terrain.
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La dépression possède une architecture génétique polygénique
La dépression est considérée comme un trouble polygénique. Cela signifie qu’un grand nombre de variations génétiques peuvent participer à la vulnérabilité, avec un effet généralement faible lorsqu’elles sont examinées séparément.
Une vaste analyse dirigée par Xiaoqiao Meng et publiée en 2024 dans Nature Genetics illustre cette dispersion. Les chercheurs ont réuni des données concernant 345 389 personnes classées comme cas de dépression et 1 469 702 témoins issus de plusieurs ascendances génétiques.
L’analyse a porté sur près de 23 millions de variants après contrôle de qualité. Les chercheurs ont identifié 190 variants indépendants atteignant le seuil de significativité génomique et répartis dans 169 loci associés à la dépression. Parmi eux, 53 correspondaient à de nouvelles associations qui n’avaient pas été rapportées auparavant.
Un locus désigne une région du génome dans laquelle une variation est statistiquement associée au caractère étudié. Trouver de nombreux loci ne signifie donc pas découvrir autant de « gènes de la dépression ». Cela montre plutôt que la vulnérabilité génétique est répartie dans de multiples régions du génome.
Les variations génétiques associées à la dépression ont chacune un effet limité
L’un des enseignements importants des grandes analyses génomiques tient à la taille généralement faible de l’effet associé à chaque variant. Aucun des variants identifiés ne possède à lui seul un pouvoir suffisant pour expliquer l’apparition d’une dépression.
Le risque résulte plutôt de l’addition de très nombreuses influences génétiques. Une personne peut posséder certaines variantes associées à une augmentation statistique du risque et d’autres dont l’effet est différent. La combinaison obtenue devient extrêmement complexe à l’échelle individuelle.
L’étude publiée dans Nature Genetics montre également pourquoi la diversité des populations étudiées est importante. Certains résultats obtenus auparavant principalement dans des populations d’ascendance européenne se transféraient moins bien que prévu à d’autres groupes d’ascendance.
Les chercheurs ont donc intégré des données provenant notamment de populations d’ascendance africaine, est-asiatique et sud-asiatique ainsi que de participants hispaniques ou latino-américains. Cette diversification a permis d’identifier de nouvelles associations et d’améliorer la localisation de certaines régions génétiques impliquées.
La génétique de la dépression apparaît ainsi plus complexe qu’une liste fixe de variants valables de manière identique pour toute la population.
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Le risque polygénique ne permet pas de prévoir une dépression individuelle
Les nombreux variants associés à la dépression peuvent être regroupés statistiquement afin d’estimer un risque polygénique. Le principe consiste à tenir compte simultanément d’un très grand nombre de variations et de leur association respective avec le trouble.
Ces outils sont particulièrement utiles pour la recherche puisqu’ils permettent de comparer de grands groupes et d’étudier comment la vulnérabilité génétique se répartit dans une population. Leur interprétation devient cependant beaucoup plus délicate pour une personne donnée.
Un profil génétique associé à une vulnérabilité plus élevée ne permet pas d’affirmer qu’une dépression apparaîtra. Les variants identifiés par les études génomiques exercent des effets modestes et n’expliquent qu’une partie des différences observées entre les individus.
L’étude de Meng et ses collègues montre d’ailleurs que la dépression correspond à une architecture génétique particulièrement dispersée. Même une analyse portant sur plus de 1,8 million de participants fait apparaître de nombreuses régions associées plutôt qu’un mécanisme génétique dominant.
Les causes génétiques de la dépression correspondent donc à une accumulation de susceptibilités dont les effets individuels restent limités. La génétique contribue au risque de dépression, mais les connaissances actuelles ne permettent pas de lire dans le génome d’une personne si elle développera ou non un épisode dépressif au cours de sa vie.